近日，苏州沙砾生物科技有限公司（简称沙砾生物）宣布其自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。GT101注射液是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）药物，有望成为首个攻克实体瘤的细胞药物。TIL药物属于过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）。ACT是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫细胞治疗包括TIL，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，LAK，DC，CIK，DC-CIK等。最近几年，多款CAR-T产品的相继获批，让我们见识到CAR-T在血液瘤领域的优异疗效。但由于肿瘤特异性靶点不足等因素限制，CAR-T药物在实体瘤治疗领域进展较慢。近几年，实体瘤治疗领域杀出“黑马”TIL疗法，在多个实体瘤临床试验中展现出强大的疗效，具有明确的成药性获批基础，因为其主要具备三个优势：TIL本身来自肿瘤，具有合适的趋化因子受体系统，回输后可更好地浸润肿瘤组织；TIL是非选择的肿瘤特异性杀伤T细胞，肿瘤特异性强，可靶向多种肿瘤抗原，克服肿瘤异质性问题；经过体内选择，绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原，而不识别正常组织，具有良好的安全性。这样一款神奇的疗法为何直到近几年才走入实体瘤治疗领域发挥疗效？让我们一起来揭开TIL疗法背后的面纱，看这匹黑马如今的产业化现况和取得的成绩。
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突破生产体系壁垒，
TIL疗法在ASCO会议上展现惊人疗效
自上世纪80年代Steven A.Rosenberg等人首次发现TIL可以抑制患者体内恶性黑色素瘤细胞的进展以来，TIL疗法已经经历了30多年的临床发展。多个欧美不同科研团队均在临床试验中观察到了突出的肿瘤杀伤及长效空瘤等临床数据。然而，直到2011年TIL疗法才真正进入产业化领域。TIL领域领头羊Iovance公司在2011年从Rosenberg教授获得了TIL的专利许可，并获得了化合物、生产、技术更新等众多专利。至此，TIL的商业化开发之路正式开始。而TIL疗法的高光时刻却是在近几年才开始展现，其原因有二。其一是细胞疗法整个产业在早期的发展限制。在2010年前，科研界和产业界对于细胞成药这件事本身没有达成共识，大家普遍认为细胞不能成药。直到2012年，美国女孩艾米丽成为全球首例接受CAR-T疗法的儿童白血病患者并获得了优秀的临床疗效，产业界才开始思考细胞成药的可行性。另外一个主要的因素是TIL的生产体系较CAR-T产品更为复杂。首先，面对获取患者的肿瘤组织样本就存在诸多难题：获取肿瘤组织具体哪个位置的样本？获取量为多少？如何将获取的T细胞稳定扩增？“仅仅是细胞扩增的相关问题此前就困扰了学界多年。此前学界通过将肿瘤组织分割，分别放置在不同培养皿中进行培养，筛选出可扩增出大量T细胞的培养皿，就在此基础上继续扩增和生产。这样一套筛选加生产的培养周期大约需要40至60天。从产业化角度来说，生产周期过于漫长，临床患者在此期间病情往往已经恶化。这是限制TIL疗法继续前行的主要因素。”沙砾生物BD副总裁兼联合创始人种孟阳博士告诉动脉新医药。种孟阳博士继续说：“Rosenberg教授团队在2010年前后开发了一套免于筛选，直接快速培养TIL的生产体系，将整个生产周期缩短，解决了TIL疗法生产周期过长这一难题。Iovance公司在Rosenberg教授专利技术基础上，开发出了可规模化、产业化生产的TIL疗法，并在多个实体瘤种中证明了优秀的临床疗效。”对于产业界而言，最重要的转折点是2019年。lovance在2019年ASCO会议上，公布了其TIL产品管线LN-145和LN-144治疗复发转移性宫颈癌和恶性黑色素瘤患者所取得的显著临床试验结果，第一次在临床研究中向行业、监管机构和肿瘤研究者们展现了工业化生产体系下TIL产品治疗实体瘤的潜力。同年，FDA认为该临床数据十分突出，解决了巨大为满足临床续期，授予Iovance公司LN-145突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。这是用于治疗实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣。基于Iovance的突破，TIL的产业化领域彻底被点燃。
沙砾生物正是在2019年看到Iovance的明确疗效后决心布局TIL疗法领域，种孟阳博士说：“我们看到了一个成药性明确、工艺方法简单、工艺方法可控的细胞疗法，它在实体瘤领域的惊人疗效可解决巨大的临床需求。”目前，全球已有多家企业布局TIL疗法领域，包括Iovance、Obsidian、沙砾生物、卡替医疗、君赛生物、劲风生物、蓝马医疗、西比曼生物等。行业整体欣欣向荣，沙砾生物最近获批临床的GT101注射液也成为国内首个获批临床的TIL药物。相较于其他企业而言，沙砾生物有自己的独特优势和差异化布局。首先，沙砾生物具有一定的先发优势，企业在2019年就布局该领域。经过此前三年多的积累，沙砾生物目前的CMC体系已打磨稳定，已申报和获取了相关的专利技术。尤其在专利方面，沙砾生物在成立之初就聘请了外部独立律所共同开发工艺体系，进行严格的FTO分析，确认沙砾生物的专利独立性。目前，沙砾生物的TIL相关平台技术均由沙砾生物自主研发，所有项目均依照PCT提交专利申请，获得了全球知识产权保护。沙砾生物还具有技术方面的先发优势。沙砾生物具有媲美美国头部细胞治疗企业的T细胞编辑改造平台技术，以开发下一代肿瘤精准淋巴细胞药物产品。目前，美国企业最快的速度为刚刚申报IND，沙砾生物的下一代产品GT201也已启动了研究者发起的临床试验，预计在今年年底将进行IND申报，有望冲击国际市场的机会。就目前的数据来看，基因编辑后的第二代产品跟第一代非基因编辑产品相比，具有明显优异的临床疗效。沙砾生物在核心团队的构建方面也同样具有先发优势。沙砾生物CEO兼联合创始人刘雅容博士是一位拥有超过10年学术实践经验的病毒学家，在安进和恒润达生拥有多年的工业届开发经验。2018年，刘雅容博士曾领导了3个CAR-T项目在国内的IND申报获批，在细胞治疗领域有丰富的研发和工艺开发经验。种孟阳博士则具有10年以上的肿瘤学发现和开发经验，曾领导了多项细胞和基因治疗方面的投资和授权交易，参与开发过多个TCR-T和CAR-T管线。总体来说，沙砾生物核心研发团队在生物制药领域都各自拥有不同的领导经验，均具有在中国和美国两地开发细胞治疗项目的能力。核心团队累计推动了20多款药物的获批上市，其中包括国际、国内多款已上市的CAR-T产品。刘雅容博士笑称道：“我们目前有超过80名覆盖临床开发、早期开发、转化科学、CMC、PD、临床注册、质量控制、商务拓展等药物研发和产业化各阶段的核心员工。团队整体高度互补且经验丰富，甚至有许多同事比我和孟阳的科研和产业化经验还丰富和成熟。作为一个细分领域的先行者，第一个吃螃蟹的人都要付出比别人更多的努力去和监管部门沟通，用自己专业的知识和丰富的数据去说服监管部门TIL的风险获益，因此需要一个高度互补有经验的团队。”
基于上述优势，沙砾生物很快便获得了资本的关注。成立至今，沙砾生物已经完成了三轮融资，累计2.5亿元，投资机构包括夏尔巴投资、君实生物、杏泽资本、德诚资本、经纬中国、高瓴创投等。在此基础上，沙砾生物目前已建立了三大技术平台：StemTexp®技术平台，一个高干性的TIL扩展工艺技术平台。该技术平台可使TIL产品实现中央记忆型T细胞（TCM）和记忆干T细胞（TSCM）的显著富集，使得产品的临床疗效潜在提高。ImmuT Finder®技术平台，用于免疫调节靶点的发现。基于该平台，沙砾生物正在建立多个基于TIL产品的高通量筛选平台，以确定潜在的全新靶点，优化T细胞的体内功能，使其具有更好的临床疗效。此外，基于发现的新的T细胞靶点，沙砾生物还可快速建立新管线，或基于新靶点与其他CAR-T、TCR-T等细胞治疗企业开展合作。StaViral®技术平台，一个高效的TIL编辑改造平台。沙砾生物将自有的病毒生产能力与细胞治疗产业经验结合，开启一系列基于下一代TIL疗法的临床试验，以治疗和应对多种适应症，同时还可极大降低产品生产成本。三个技术平台互为补充，可助沙砾生物快速建立管线并推进。目前沙砾生物在此基础上已建立了5条管线。核心管线GT101依托于沙砾生物独有的TIL细胞干性扩增平台StemTexp从少量患者肿瘤组织样本扩增制备出高比例记忆性表型、符合临床回输要求的TIL细胞药物，体现了沙砾生物在制备工艺上的独特优势。GT101即将正式启动一期临床试验，届时将面向社会招募末线实体瘤患者。在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，GT101注射液展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床疗效。其中，第一例回输的末线宫颈癌患者在接受GT101治疗后肿瘤负荷出现了显著缩小，第一个周期的疗效评估（Recist1.1）结果为部分缓解（PR）。在针对该患者的PK分析中，沙砾团队观测到GT101回输后患者体内出现了大量与T细胞杀伤相关的细胞因子释放，该数据也从侧面印证了GT101对于治疗肿瘤有效性。GT101有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者的重要治疗手段。沙砾生物也在同步快速推动其余管线。其中，GT201和GT202目前均已完成了临床前概念验证，正在做申报相关工作，预计在明年年中实现在中国和美国双报；GT307和GT316在各个动物模型中疗效优异，沙砾团队正在进行工艺优化，尽快将更多产品管线推入临床验证阶段。谈及未来，刘雅容博士说道：“我们将尽快把GT101产品以可及的价格带给临床患者，快速推进它的产业化和商业化。我们也将快速推进下一代管线在中国和美国两地的申报，持续为世界患者提供更好的TIL疗法。当然，沙砾生物并不会仅局限于TIL疗法领域，依托技术平台、基于临床患者的迫切需求，我们将逐步扩展其细胞治疗管线。”期待如沙砾生物等细胞治疗企业为实体瘤领域带来令人瞩目的曙光。也许在未来，诸多目前尚无治疗方案的重大疾病患者，都可以依靠细胞疗法重获新生。